Driver: San Francisco tiếp nối những sự kiện của phần trước, sáu tháng sau cuộc đấu súng nảy lửa tại Istanbul, Tanner và tên tội phạm sừng sỏ Charles Jericho đều sống sót. Jericho trốn chạy đến San Francisco cùng sự truy đuổi gắt gao của Tanner, để rồi lại một lần nữa bị bắt. Thế nhưng với sự giúp đỡ của nữ sát thủ Leila Sharan, Jericho đã thực hiện cuộc vượt ngục hoàn hảo và khiến Tanner rơi vào tình trạng hôn mê sau một cú đâm xe khủng khiếp. Đây cũng là lúc bạn bắt đầu khám phá câu chuyện của trò chơi qua những giấc mơ của Tanner.

Trong cơn hôn mê, Tanner nhận ra rằng mình có khả năng đặc biệt: "nhập" vào cơ thể người khác, đó cũng là cơ chế chi phối toàn bộ trò chơi (Shift). Chỉ với một vài phím bấm, Tanner có thể ngay lập tức chiếm quyền điều khiển bất kỳ chiếc xe nào trên đường phố San Francisco rộng lớn một cách đường hoàng (chứ không phải "trấn lột" theo kiểu GTA).Bạn có thể thu phóng tầm nhìn bao quát thành phố, chọn một chiếc xe nào đó, nhấn nút và... a lê hấp, bạn đã ngồi sau tay lái. San Francisco của Driver được mô phỏng theo kích thước của thành phố ngoài đời thật, vì thế bạn tha hồ rong ruổi khám phá những khu phố sầm uất, tòa nhà chọc trời, khu phố tàu, đại lộ rộng thênh thang cho đến những con hẻm chật hẹp. Tham quan và chiêm ngưỡng các địa danh nổi tiếng: cầu Cổng Vàng, vườn thú San Francisco, Bảo tàng nghệ thuật...